研究簡(jiǎn)介

局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式為卡培他濱為基礎(chǔ)的新輔助治療聯(lián)合全直腸系膜切除，在此基礎(chǔ)上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的章真團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院朱驥教授團(tuán)隊(duì)攜手全國(guó)17個(gè)中心歷時(shí)8年開(kāi)展了CinClare研究，在UGT1A1基因的引導(dǎo)下，探索了新輔助放化療同期聯(lián)合伊立替康的療效，以期進(jìn)一步提高局部晚期直腸癌患者的腫瘤退縮率，并使更多的患者獲益。CinClare研究的結(jié)果顯示，同期聯(lián)用伊立替康可將病理完全緩解（pCR）率較標(biāo)準(zhǔn)治療組提升近1倍，為當(dāng)前的治療模式提供了新方案。2020年10月30日，腫瘤學(xué)頂級(jí)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（ Journal of Clinical Oncology ； JCO ；影響因子32.985）在線發(fā)表了該研究的結(jié)果，充分體現(xiàn)了國(guó)際同行對(duì)該研究結(jié)果的高度認(rèn)可。

章真

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療中心主任

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)放療分會(huì)副主委

中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

CSCO放射治療專(zhuān)委會(huì)副主委

上海醫(yī)學(xué)會(huì)放療專(zhuān)委會(huì)候任主任委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)放療專(zhuān)委會(huì)主委

上海市領(lǐng)軍人才

NCI直腸癌工作組成員

朱驥

主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)助理，科研部主任

腹部放療科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

腫瘤學(xué)博士，流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)碩士

CSCO生物統(tǒng)計(jì)專(zhuān)委會(huì)副主任委員

CSCO青年專(zhuān)家委員會(huì)常委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、放療學(xué)組副組長(zhǎng)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)支持治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委、放療學(xué)組副組長(zhǎng)

中國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)MDT專(zhuān)委會(huì)青委會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病分會(huì)循證醫(yī)學(xué)學(xué)組委員

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)普外專(zhuān)委會(huì)直腸癌防治專(zhuān)家委員會(huì)常委

浙江省抗癌協(xié)會(huì)放射治療專(zhuān)委會(huì)候任主任委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)放射治療專(zhuān)委會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)/青委會(huì)副主任委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)放射治療專(zhuān)委會(huì)青委會(huì)副主任委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病分會(huì)委員

發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，其中SCI論文近80篇，第一或通訊作者發(fā)表SCI論文25篇，包括J Clin Oncol，Ann Oncol等，研究成果已改變2021版CSCO直腸癌治療指南（CinClare研究）。發(fā)起成立“醫(yī)統(tǒng)江湖”、“腹部放療青年沙龍（CARTOnG）”協(xié)作平臺(tái)。

研究背景及目的

作為新輔助放化療的聯(lián)合用藥，伊立替康的療效早已有了相關(guān)報(bào)道，但由于擔(dān)心患者的耐受性差而限制了伊立替康的廣泛應(yīng)用。有研究報(bào)道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）基因型是影響伊立替康劑量的關(guān)鍵因素。因此，CinClare研究旨在探究新輔助放化療同期聯(lián)用伊立替康的療效，這也是首個(gè)在UGT1A1基因型指導(dǎo)下，將伊立替康聯(lián)用于局部晚期直腸癌新輔助放化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

研究方法

這是一項(xiàng)在中國(guó)17個(gè)中心開(kāi)展的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)為：患者年齡在18~75歲之間，經(jīng)組織病理學(xué)確認(rèn)為直腸腺癌，腫瘤距離肛門(mén)≤10cm，盆腔磁共振（MRI）顯示腫瘤的臨床分期為cT3~4和/或N+，常規(guī)的胸部和腹部CT掃描未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其他的納入標(biāo)準(zhǔn)包括Karnofsky評(píng)分≥70；所有患者均接受UGT1A1基因型的檢測(cè)，并確定基因型為*1*1或*1*28型；骨髓造血功能及肝腎功能正常。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)為：除外皮膚基底細(xì)胞癌或原位宮頸癌的惡性腫瘤史；既往接受過(guò)化學(xué)治療或盆腔放療；懷孕或哺乳期女性；患有二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥以及在過(guò)去的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重疾病，如不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗塞。

研究方案：對(duì)照組（CapRT）接受盆腔調(diào)強(qiáng)放療（50 Gy/25次），同期口服卡培他濱（825 mg/m2/d，bid，d1~5），放化療結(jié)束后2周采用卡培他濱加奧沙利鉑（XELOX）化療1程（奧沙利鉑130 mg/m2，d1，卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1~14）。試驗(yàn)組（CapIriRT）接受50 Gy/25次盆腔放療，同期口服卡培他濱（625 mg/m2/d，bid，d1~5），每周接受1次伊立替康化療，并在放化療完成后2周進(jìn)行卡培他濱加伊立替康（XELIRI）方案化療（伊立替康200 mg/m2，d1，卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1~14）。值得注意的是，研究者根據(jù)患者的UGT1A1的基因型對(duì)患者的伊立替康周化療劑量進(jìn)行了調(diào)整，對(duì)于UGT1A1* 1 * 1的患者，伊立替康的劑量為80 mg/m2，而UGT1A1 * 1 * 28型患者的劑量為65 mg/m2。放化療完成后8周進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后均采用5個(gè)周期的XELOX方案輔助化療。

統(tǒng)計(jì)分析：研究預(yù)計(jì)將pCR率從CapRT組的12%提升至CapIriRT組的25%，主要研究終點(diǎn)為意向治療（ITT）人群的pCR率。次要終點(diǎn)包括毒性、生活質(zhì)量、腫瘤消退等級(jí)、括約肌保存、手術(shù)并發(fā)癥、局部控制、無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）。

研究計(jì)劃招募360例合格患者，雙側(cè)檢驗(yàn)水平%u3B1=0.05，檢驗(yàn)效能為85%。由于部分患者接受全新輔助治療后拒絕接受手術(shù)，因此，研究者計(jì)劃進(jìn)行兩次敏感性分析以確認(rèn)結(jié)果的穩(wěn)健型，包括手術(shù)人群的pCR率和ITT人群的完全緩解（CR）[病理完全緩解（pCR）+臨床完全緩解（cCR）]率。對(duì)腫瘤退縮良好且拒絕根治手術(shù)的患者采取“觀察等待”策略（watch-and-wait policy）。具體的策略包括：6個(gè)周期的鞏固化療，每1~2個(gè)月進(jìn)行直腸指檢，每3個(gè)月進(jìn)行一次胸部和腹部CT以及盆腔MRI檢查。將cCR定義為放化療后至少12個(gè)月，直腸指檢未觸及腫瘤，盆腔MRI或腸鏡檢查無(wú)腫瘤殘留且腫瘤持續(xù)消失。

研究結(jié)果

2015年11月至2017年12月，中國(guó)共17個(gè)中心招募了360例患者，4例因撤回知情同意被排除，共356例患者組成了改良的ITT（mITT）人群（圖1）。表1顯示了兩組患者的基線信息和臨床特征。

圖1. CinClare研究的CONSORT圖

表1. 入組患者基線特征

新輔助放化療的依從性與毒性

CapRT組所有（100%）患者都接受了≥90%的放療和卡培他濱計(jì)劃劑量治療。在CapIriRT組中，有175例（98%）患者接受了≥90%的放療和卡培他濱計(jì)劃劑量治療，125例（70%）患者接受了至少4個(gè)周期的伊立替康周化療（表2）。

表2. 患者接受新輔助治療的依從性

CapRT組和CapIriRT組3~4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為6%和38%（P< 0.001）。兩組在放化療期間最常見(jiàn)的3~4級(jí)毒性分別是白細(xì)胞減少癥（3% vs 25%），中性粒細(xì)胞減少癥（2% vs 20%）和腹瀉（2% vs 13%）（表3）。

表3. 新輔助放化療的毒性反應(yīng)發(fā)生率

手術(shù)及病理結(jié)局

CapRT組和CapIriRT組各有154例（87%）和157例（88%）患者接受了手術(shù)。CapRT組放化療結(jié)束至手術(shù)的中位間期為61天（范圍 45~104天），CapIriRT組為62天（范圍 4~156天）。CapRT組和CapIriRT組患者接受腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)（APR）的比例分別為39%和31%（P = 0.120），兩組術(shù)后出現(xiàn)3級(jí)以上并發(fā)癥的患者比例相似（11% vs 15%；P= 0.268），手術(shù)后60天內(nèi)均無(wú)患者死亡。見(jiàn)表4。

表4. 手術(shù)患者的手術(shù)類(lèi)型及術(shù)后并發(fā)癥情況

CapRT組中有148例患者（96%）接受了根治手術(shù)，CapIriRT組有153例（97%），兩組分別有7例（5%）和3例（2%）患者的環(huán)切緣≤1 mm。CapRT組和CapIriRT組分別有27例（18%）和53例（34%）患者達(dá)到了pCR（HR= 1.93；P< 0.001）。兩組的淋巴結(jié)陰性率分別為73%和74%。在mITT人群中，CapRT組的pCR率為15%，CapIriRT組為30%（HR= 1.96；P &lt0.001）（表5）。在CapRT組和CapIriRT組中分別有4例和6例患者在達(dá)到cCR后選擇了“觀察等待”策略，各有20例和5例患者由于各種原因未進(jìn)行手術(shù)，包括拒絕手術(shù)、失訪、無(wú)法手術(shù)或疾病進(jìn)展。兩次敏感性分析均顯示主要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)是一致的。

表5. 手術(shù)患者的病理結(jié)局

研究結(jié)論

CinClare研究是首個(gè)探究在局部晚期直腸癌新輔助放化療中聯(lián)合卡培他濱和伊立替康劑量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究的pCR率從CapRT組的15%增加到CapIriRT組的30%，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，但值得注意的是3~4級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率也明顯增加（38%），尤其是白細(xì)胞減少癥（25%）、中性粒細(xì)胞減少癥（20%）和腹瀉（13%）?？傮w而言，聯(lián)合伊立替康的新輔助放化療方案在中國(guó)人群中是安全可行的。

討論

伊立替康在局部晚期直腸癌新輔助治療中的應(yīng)用

伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。臨床前研究表明，伊立替康還可以與放療聯(lián)合產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。但是，既往的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，新輔助治療同期聯(lián)用伊立替康并未增加腫瘤的完全緩解率，究其原因，可能是由于伊立替康的劑量不足所致。有研究顯示，接受總伊立替康劑量為240 mg/m2的患者的pCR率為16%~35%，而總劑量為200 mg/m2的患者的pCR率為0。因此，研究者認(rèn)為伊立替康僅在足夠劑量時(shí)才可能是理想的放射增敏劑。然而，由于伊立替康毒性限制了其在臨床試驗(yàn)中的驗(yàn)證。

UGT1A1基因型引導(dǎo)下伊立替康的劑量探索

有研究報(bào)道了UGT1A1基因型影響了伊立替康的最大耐受劑量（MTD），然而缺乏大樣本研究的驗(yàn)證。在白人中，UGT1A1* 1 * 1和* 1 * 28基因型的比例分別為46%和39%，而亞洲人群中這一比例分別為80%和16%。白人與亞洲人群中伊立替康的MTD也有顯著差別。因此，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了一系列研究，探究UGT1A1基因型引導(dǎo)下新輔助放化療同期聯(lián)用伊立替康的劑量。Ⅰ期的劑量爬坡研究確定了* 1 * 1基因型患者的伊立替康MTD高達(dá)每周80 mg/m2，* 1 * 28基因型患者的MTD高達(dá)每周65 mg/m2。這一劑量明顯高于以往研究，也可能是提高pCR率的主要原因。CinClare研究是在此劑量爬坡的基礎(chǔ)上進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步證明了在UGT1A1基因型引導(dǎo)下新輔助治療同期聯(lián)合伊立替康可提升患者的pCR率。

參考文獻(xiàn)

回顧

【首屆金研獎(jiǎng)回顧01】ZGDH3研究：多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌，一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多中心隨機(jī)Ⅱ/Ⅲ期研究

責(zé)任編輯：Yoly

排版編輯：Warren

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