20世紀(jì)是科學(xué)的黃金時(shí)代。這一時(shí)代的各項(xiàng)科學(xué)技術(shù)都在加速發(fā)展，把人們帶向現(xiàn)代化。在此之前，幾乎同一時(shí)期出現(xiàn)的麻醉和無(wú)菌術(shù)也使外科技術(shù)在20世紀(jì)走向一個(gè)全新的高峰。外科醫(yī)生通過對(duì)病變組織的精準(zhǔn)切除，使得相當(dāng)一部分疾病變得可以治愈。但更多疾病的問題是，一個(gè)人的臟器完全失去了功能；其疾病并非因?yàn)椤按嬖诋惓＝M織”，而是因?yàn)椤安辉俅嬖谡＝M織”。這時(shí)切除也失去了意義，唯一的方法就是將這個(gè)臟器換掉，也就是器官移植。

對(duì)器官移植的嘗試由來(lái)已久，但人們發(fā)現(xiàn)移植后的器官常常沒有功能，甚至壞死。20世紀(jì)初的醫(yī)學(xué)界將屢次失敗的經(jīng)驗(yàn)歸結(jié)為一種神秘的“生物力”，是這種“生物力”在阻止個(gè)體間的器官移植。直到1954年，器官移植之父默里采用同卵雙胞胎供受體，世界上才首次出現(xiàn)了成功的器官移植。但在更具有普適性的異基因個(gè)體之間，阻止器官移植的“生物力”仍然很難控制。當(dāng)時(shí)人們的手段相當(dāng)有限，全身輻射輔以骨髓移植是當(dāng)時(shí)常用的方法，可這對(duì)人體損傷實(shí)在太大，難以推行。此時(shí)，世界上還沒有一種有效的免疫抑制藥物能協(xié)助器官移植手術(shù)成功施行。

1969年，在瑞士的山德士Sandoz公司，研究員Z.L.Kis在篩查土壤樣本時(shí)分離出一種叫多孔木霉的真菌。受益于數(shù)十年前弗萊明（Alexander Fleming）發(fā)現(xiàn)青霉素的啟示，當(dāng)時(shí)微生物的代謝物常被提純后檢測(cè)是否具有相似的抗菌性質(zhì)。多孔木霉的代謝物提純后被命名為環(huán)孢素。然而這種化合物的檢測(cè)結(jié)果顯示，它并不存在抗菌活性，少量的抗真菌活性也不足以使其成為抗真菌藥。這時(shí)誰(shuí)也想不到，埋沒于山德士公司龐大藥物庫(kù)中的這份平平無(wú)奇的化合物，會(huì)在10年之后為免疫抑制和器官移植領(lǐng)域?qū)懴聞潟r(shí)代的一筆。

在環(huán)孢素發(fā)現(xiàn)的同一時(shí)期，山德士公司正在進(jìn)行免疫抑制藥物的系統(tǒng)性研發(fā)。當(dāng)時(shí)肩負(fù)這一希望的最佳藥物其實(shí)是Ovalacin。它的免疫抑制活性很高，甚至超過后來(lái)真正上市的環(huán)孢素，只不過過高的毒副作用使得這一藥物無(wú)法在臨床研究中繼續(xù)研發(fā)下去。Ovalacin雖然失敗了，但它的研發(fā)過程留下了完整的免疫抑制藥物的試驗(yàn)體系。在研發(fā)的同時(shí)，山德士還對(duì)化合物庫(kù)中已有的多種藥物進(jìn)行了廣泛篩選，這一篩選項(xiàng)目使得環(huán)孢素嶄露頭角。檢測(cè)環(huán)孢素的化學(xué)性質(zhì)時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)，這一真菌代謝物在抗菌之外，居然還有相當(dāng)可靠的免疫抑制活性。更重要的是，相對(duì)于Ovalacin，環(huán)孢素的藥物副作用要低很多，其性質(zhì)甚至“過于美好，而令人不敢相信是真的”。

1976年，環(huán)孢素首次應(yīng)用于器官移植的動(dòng)物模型并發(fā)表學(xué)術(shù)論文，這在當(dāng)時(shí)引起了廣泛的關(guān)注。此時(shí)距離默里的首例移植手術(shù)已經(jīng)過去20年，人們已經(jīng)意識(shí)到器官移植后需要免疫抑制來(lái)去除所謂的“生物力”，來(lái)維持移植物的存活。1950年代末期，主要組織相容性復(fù)合體MHC的發(fā)現(xiàn)，也為這種“生物力”提出了較好的解答（MHC沿襲至今仍是今天移植前配型的重要內(nèi)容之一）。但當(dāng)時(shí)各種免疫抑制藥物的作用效果都缺乏特異性，副作用巨大。1959年發(fā)現(xiàn)了具有免疫抑制功能的6-巰基嘌呤，首次將腎移植術(shù)后1年的生存率提高到65%。在此之前，這個(gè)數(shù)字甚至不足10%。但此時(shí)器官移植僅在第1年存在65%的生存率，作為一種療法而言，它事實(shí)上還無(wú)法落地。而經(jīng)歷了曲折的研究和臨床試驗(yàn)后，1983年，環(huán)孢素的第一個(gè)商品藥Sandimmune通過FDA審批，首次在瑞士上市，正式用于臨床。這一藥物使得腎移植的治療效果大為改善，將移植腎的3年生存率提高到80%以上。這意味著“生物力”的屏障可以被有效打破，器官移植具有成為一種成熟療法的巨大潛力。

在環(huán)孢素之后，各種免疫抑制藥物如雨后春筍般出現(xiàn)，并使得移植物術(shù)后預(yù)后越來(lái)越好、越來(lái)越穩(wěn)定。在器官移植之外，環(huán)孢素也廣泛應(yīng)用于其他各種免疫性疾病，如再生障礙性貧血、反復(fù)流產(chǎn)和狼瘡性腎炎等。環(huán)孢素由于其穩(wěn)定的免疫抑制效果，也被一直保留在今天的腎移植標(biāo)準(zhǔn)免疫療法方案之中。

文 | 曹懿睿 插圖 | Shirley

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